Изучение мутаций у человека на уровне белков и ДНК (особенно мутаций гемоглобиновых генов) внесло большой вклад в понимание их молекулярной природы. Результаты этих исследований и результаты анализа структуры хромосом высоко разрешающими методами дифференциального окрашивания привели к размыванию грани между хромосомными и генными мутациями. Мы знаем теперь, что делеции и инсерции возможны и на молекулярном уровне и что неравный кроссинговер может изменять микроструктуру [748]. Методы дифференциальной окраски позволили выявлять под микроскопом прежде неразличимые хромосомные перестройки. Следует помнить, что изменения хромосом, обнаруживаемые при дифференциальном окрашивании, отличаются на несколько порядков от таких изменений, как делеции структурных генов. Поэтому разграничение структурных хромосомных аберраций и генных мутаций полезно для практических целей.

Клетки, в которых возникают мутации. Кроме типа генетического повреждения, чрезвычайно важна его локализация. М ...

Мутации как ошибки репликации ДНК. Данные, полученные на человеке, свидетельствуют о существовании тесной связи между мутациями и клеточными делениями. Импульсом к изучению этой проблемы послужила гипотеза о механизме возникновения точковых мутаций Уотсона и Крика. Важную роль в этом сыграли и ранние исследования на микроорганизмах, из которых следовало, что многие спонтанные мутации действительно возникают во время репликации ДНК в результате ошибочной вставки неправильного нуклеотида, приводящей к появлению в будущих клеточных поколениях новой, отличающейся пары оснований. В последние десятилетия получено до удивления мало новых данных о механизмах возникновения спонтанных мутаций, что очень сильно контрастирует с громадным объемом имеющихся в настоящеевремя материалов о механизмах индуцинованного мутагенеза.

Учитывая важность спонтанных мутаций для эволюции и для любых прогнозов биологического будущего человеческого вида, трудно понять, почему этих данных так ...

Способность радиации индуцировать мутации. То, что радиация может индуцировать мутации, предполагалось с давних пор, но первые доказательства в пользу этого предположения были получены Мёллером (1927) [1567] на Drosophila melanogaster и Стадлером (1927-1928) на ячмене. До этого Мавор (1924) обнаружил радиационную индукцию нерасхождения [1552]. Открытие Мёллера стало возможным благодаря разработке им метода для подсчета мутаций и особенно леталей, сцепленных с Х-хромосомой дрозофилы. Результаты классического эксперимента Мёллера приведены в табл. 5.24. В данном случае доза t4 вдвое выше дозы t2- Удвоение дозы облучения приводило к приблизительному удвоению числа индуцированных мутаций. Однако масштабы этого эксперимента слишком малы для того, чтобы можно было выявить спонтанные мутации в контроле.

В последующие два десятилетия происходило развитие классической радиацион-ной генетики. Ее основные положения были изложены в книгах Ли и Кэтчсайда (1942) [1528], Тимофеева-Ресо ...

Методы оценки. Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какой-либо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других членов семьи пробанда (т. е. число спорадических случаев). Точно оценить частоту хромосомных аберраций стало возможно после того, как Курт Браун [42] предложил изучать популяционные выборки, например
выборки новорожденных. Частота мутации рассчитывается по простой формуле:

Число спорадических случаев проявления данной аномалии 2 х Число обследованных индивидов

Этот так называемый прямой метод может применяться как для признаков, детерминируемых одним геном, так и в случае геномных и хромосомных мутаций.

Когда эта оценка основана на данных о сериях новорожденных, ее следует считать заниженной, так как в ней учтены лишь те мутации, носители которых выживают к моменту рождения. У человека же, равно как и у других млекопитающих, преобладающее большин ...

Обнаруженный в локусе Hbp полиморфизм позволяет проследить возникновение и распространение различных гемоглобинопатии. Можно предположить, что мутация «гемоглобин S» возникла независимо в трех различных географических зонах (Сенегал, Бенин, Банту) и затем широко распространилась благодаря селективному преимуществу, которое она дает против заболевания малярией [1833]. Среди хромосом с мутацией НЬЕ в Юго-Восточной Азии различают три гаплотипа, один из которых возникает в результате кроссинговера в «горячей точке» (см. выше). Мутация «гемоглобин С» сцеплена, как правило, с одним гаплотипом (см., однако, разд. 6.2.1.6). Отдельные мутации, приводящие к Р-талассемии, обычно возникают в уникальных гаплотипах и затем распространяются благодаря селекции на устойчивость к малярии. Из 31 точковой мутации, приводящей к р-талассемии, лишь 2 встречаются более чем у одной этнической группы. Связь конкретной мутации со специфическим гаплотипом в значительной степени облегчила установление природы разл ...

Определение и история вопроса. Полиморфным признаком называется менделевский (моногенный) признак, по которому в популяции присутствуют по крайней мере два фенотипа (и предположительно по крайней мере два генотипа), причем ни один из них не является редким, т. е. не встречается с частотой менее 1-2%. Часто в популяциях присутствует больше двух аллелей (и соответственно более чем два фенотипа) по данному локусу. Альтернативное полиморфизму явление-наличие редких генетических вариантов. Редкие генетические варианты условно определяются как моногенные признаки, присутствующие в популяции с частотой менее 1-2% (а обычно с гораздо более низкой частотой). Первый полиморфный признак - система групп крови AB0- был открыт Ландштейнером еще в 1900 г. [259].

До 1955 г. были известны только случаи полиморфизма по нескольким поверхностным антигенам эритроцитов, т.е. группам
крови. В 1955 г. Смитис [1307, 1308] описал методику электрофореза в крахмальном геле, при помощи которо ...

Реальная структура скрещивания популяций человека. Обычное предположение о том, что в популяциях человека преобладает случайное скрещивание-это абстракция. Выбор брачного партнера вовсе не случаен. Он зависит от расстояния между местами рождения вступающих в брак, от ограничений, обусловленных религией, расовой, языковой и социальной принадлежностью и т. д. В прошлом неслучайные браки заключались гораздо чаще, чем сейчас. Особенно ярко выраженным был неслучайный выбор партнеров в течение тысяч поколений доисторического времени, когда наши предки жили как охотники и собиратели, объединяясь в маленькие группы. Изучение современных племен дает возможность получить представление о структуре популяций того времени.

Небольшие популяции, находящиеся в относительной изоляции друг от друга, постепенно станут различаться генетически либо в результате давления отбора различной интенсивности, либо благодаря разным способам адаптации к одному и тому же селективному фактору, либо прос ...

Частоты генов в популяциях остаются неизменными только в отсутствие возмущающих воздействий (см. равновесие Харди— Вайнберга, раздел 3.2). Наиболее важными факторами, изменяющими генные частоты, являются

а) вновь возникающие мутации;
б) естественный отбор;
в) миграция;
г) случайные флуктуации.

Спонтанный и индуцированный мутагенез у человека обсуждался в гл. 5; более полно мы рассмотрим этот вопрос в связи с влиянием других факторов. Действие отбора будет проанализировано подробно. Отклонение от равновесия Харди—Вайнберга возникает также в результате ассортативности скрещивания. Обсуждение кровнородственных браков и случайных изменений генных частот приведет нас к рассмотрению брачной структуры популяций с более общей точки зрения и подготовит к лучшему пониманию эволюции человека. ...

Гемоглобинопатии. Существует целый ряд клинических форм гемоглобинопатии, которые имеют сходные причины возникновения, связанные с субъединичной структурой гемоглобина. Известно, что в состав функционально активной молекулы гемоглобина входят четыре субъединицы, которые кодируются двумя локусами. В связи с этим у гетерозигот образуются гибридные молекулы, которые содержат как нормальные, так и мутантные полипептидные цепи. В зависимости от конкретной мутации, у гетерозигот могут наблюдаться различные проявления - метгемоглобинемия, гемолитическая анемия или эритроцитоз (разд. 4.3.2). Высокая степень кооперативных взаимодействий субъединиц в молекуле гемо-глобина приводит к тому, что у гетерозитот, имеющих одну мутацию в гене НЬа или НЬр, молекула гемоглобина с одной мутантной субъединицей становится функционально неактивной. Например, аминокислотные замены в участках а- или р-цепей, отвечающих за контакт между четырьмя полипептидами, могут нарушать взаимодействие между генами, необходи ...

Блестящая идея Вайнберга. В одной из своих работ под названием "Zur Vererbung des Zwergwuchses" (О наследуемой карли-ковостинем.) Вайнберг (1912) [1692] обсуждает генетические основы ахондроплазии. Материалы, которыми он располагал, -это родословные, опубликованные Ришбитом и Баррингтоном (1912) [1599], Вайнберг проверял предположение о простом рецессивном типе наследования ахондроплазии и в результате отказался от этой гипотезы. Он пришел к выводу, что эти данные лучше согласуются с предложением о дигибридном рецессивном наследовании. Вайнберг упомянул и о точке зрения Плэйта, который считал, что ахондроплазия наследуется по доминантному типу Анализ имеющихся материалов показал, что более поздно родившиеся сибсы (родные братья и сестры Прим. перев.) заболевают ею с большей вероятностью. Сделав несколько замечаний о возможных смещениях, он продолжал:

«Если бы более точный анализ с учетом порядка рождения действительно подтвердил вывод о высокой частоте ахондроплазии у по ...